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IDEAYA与安进达成临床试验合作，评估MAT2A-PRMT5 合

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IDE397 是一种选择性小分子抑制剂，靶向甲硫氨酸腺苷转移酶2a （MAT2A），用于甲基硫腺苷磷酸化酶（MTAP）缺失的实体瘤患者。

7月27日，IDEAYA Biosciences宣布与安进达成临床试验合作和供应协议，以评估MAT2A小分子抑制剂IDE397与安进的PRMT5小分子抑制剂AMG 193在MTAP-null 实体瘤中的合成致死组合疗效和安全性。

9p21基因缺失是与人类癌症相关的最常见的基因突变之一。除了肿瘤抑制基因 CDKN2A，基因9p21还含有编码甲基硫腺苷磷酸化酶（MTAP）的基因，这是唯一能够降解甲基硫腺苷（MTA）的酶。据估计，MTAP缺失患者约占全部实体瘤的15％，包括约15％的NSCLC、28％的食管癌、26％的膀胱癌和10％的食管胃癌。

机制上，MAT2A和PRMT5都是MTAP缺失肿瘤的合成致死靶标。MTAP参与2-甲基硫代腺苷的代谢（MTA）并再生合成SAM所需的甲硫氨酸。在没有MTAP的情况下，MTA会积聚并作为一种内源的选择性竞争抑制剂，MTA对PRMT5 SAM结合口袋的优先级是其他PRMTs结合口袋的100倍，这减少了SAM与PRMT5的结合，进而限制了PRMT5的甲基转移酶活性。

这种部分抑制使MTAP缺失细胞更依赖于负责合成SAM的酶甲硫氨酸腺苷转移酶IIα或MAT2A的活性。由于这种依赖性，当MAT2A也受到药理抑制时，MTAP的丧失会导致合成杀伤力。这些作用最终都导致PRMT5催化的蛋白质底物甲基化受阻，造成基因表达、DNA复制和基因组完整性等方面的缺陷。

AMG 193是安进针对蛋白精氨酸甲基转移酶 5 （PRMT5）的开发的一款小分子甲基硫腺苷（MTA）抑制剂，作为单一疗法或联合多西紫杉醇用于 MTAP缺失实体瘤，目前正在开展I期临床试验。

文章来源：《临床心电学杂志》网址: http://www.lcxdxzz.cn/zonghexinwen/2022/0729/1697.html